Мэтью Генри родился 18 октября 1662 года в Бродоке, маленьком городке Англи. Он был вторым сыном нонконформистского служителя Евангелия Филиппа Генри.

Мэтью Генри вырос в богобоязненном доме и был наставлен в евангельском учении с юности. Но даже такому ребенку необходимо убедиться в том, что без Спасителя ему не обойтись. Эту потребность в вере Мэтью испытал, когда ему было 10 лет. В своих воспоминаниях он пишет о проповеди своего отца на Пс.50:19: «Я думаю, именно это явилось поворотным пунктом в моей жизни, после которого я осознал свою ответственность перед Христом». С детства Мэтью Генри полюбил Слово Божье.

Мэтью Генри был расположен к служению с детства. До 18 лет он учился у своего отца, который был замечательным ученым, и у других ученых мужей. В 1680 году его послали в академию Иллингтона для подготовки к служению.

9 мая 1688 года Мэтью Генри был посвящен на служение в церкви города Честер. Почти всю оставшуюся часть своей жизни он отдал труду в этой церкви. Он пережил много трудностей и скорбей. Во время родов умерла его первая жена, и он остался с девятью детьми, четверо из которых были еще малышами.

В 1712 Мэтью Генри принимает приглашение от церкви Хакни. Во время посещения своей возлюбленной паствы в Честере в июне 1714 он заболел и 22 июня, в кругу своих давних друзей, отошел в вечность. Был похоронен в церкви Св. Троицы в Честере, там же, где были погребены несколько его близких родственников.

За время своего служения Мэтью Генри написал широкоизвестный шеститомный труд Толкования(Экспозиция) Ветхого и Нового Заветов. Впервые он был опубликован в 1706 году, это были комментарии на книги Ветхого Завета и часть книг Нового Завета (до книги Деяния Святых Апостолов).